Grants 2023

Organoïdenbiobank voor functionele precisie-oncologie

De behandeling van kanker is verschoven van een one-size-fits-all-benadering naar meer op maat gemaakte behandelingen op basis van de genetische kenmerken van de tumor. Voor de meeste kankerbehandelingen zijn er echter geen genetische merkers beschikbaar, en vaak treedt resistentie op tegen deze gerichte therapieën. Functionele precisie-oncologie is een strategie waarbij levende tumorcellen van patiënten direct worden gescreend met geneesmiddelen tegen kanker om onmiddellijk vertaalbare, gepersonaliseerde informatie te verstrekken om de therapieselectie voor de patiënt te begeleiden. Deze kankercellen kunnen worden gekweekt als 3D-patiënt-afgeleide organoïden of microtumoren en kunnen worden beschouwd als een 'patiënt-in-het-lab' omdat ze de kenmerken behouden van de tumor waarvan ze zijn afgeleid en de respons op een grote scala aan therapieën kunnen voorspellen. Bovendien kunnen deze organoïden worden opgekweekt en opgeslagen worden in een biobank voor preklinisch onderzoek.

Het doel van dit project is om het UZA/UAntwerpen-organoïdenconsortium te ondersteunen door onze organoïdenbiobank uit te breiden voor meerdere tumortypes. Op deze manier hebben onderzoekers van het consortium toegang tot de meest fysiologisch relevante in vitro modellen om de biologie van kanker te bestuderen en nieuwe behandelstrategieën te vinden. Daarnaast willen we functionele precisie-oncologie implementeren in het UZA, ondersteund door een ultramoderne, high-throughput organoïdenscreeningfaciliteit.

Studie van de tumor micro-omgeving bij pancreaskanker

Ons team stelt een innovatief project voor dat een 3D-patiëntafgeleid microtumormodel van alvleesklierkanker integreert met multi-omics analyses om de moleculaire mechanismen van pancreas ductaal adenocarcinoom (PDAC) op het niveau van een individuele cel en patiëntspecifiek te ontrafelen. We willen het samenspel en de herprogrammering tussen kwaadaardige cellen, stromale cellen en macrofagen tijdens PDAC progressie begrijpen door middel van single-cell RNA-sequencing, secretomics en proteomics.

Bovendien zullen we ons AI-gedreven high-throughput geneesmiddelscreening platform gebruiken om live-cel interacties te visualiseren en celgedrag in een 3D context te bestuderen. Deze opstelling stelt ons in staat de biologische en therapeutische impact van geïdentificeerde communicatiepaden te onderzoeken door nieuwe therapeutische strategieën op ons microtumormodel te testen, en zo cel-specifieke reacties te monitoren. Dit baanbrekend onderzoek zou onze kennis van PDAC kunnen revolutioneren, de weg vrijmakend voor de identificatie van nieuwe therapeutische doelwitten en de ontwikkeling van effectieve behandelingen.

Neurobiologische mechanismen van long COVID

Achtergrond: 
Meer dan 30% ontwikkelt langdurige klachten na een besmetting met Sars-Cov-2, zelfs bij een mild verloop. Momenteel is het neurobiologische mechanisme dat leidt tot neuropsychologische symptomen bij long COVID nog onvoldoende gekend.

Doelen: 
Beschrijving van de gestandaardiseerde evaluatie en evolutie van de psychologische en cognitieve functies bij long COVID patiënten, vergelijking van immunologische en HPA-as gerelateerde biomerkers tussen long COVID patiënten en controles, onderzoek van de cross-sectionele en longitudinale verbanden tussen immunologische merkers en long COVID klachten.

Methode: 
Cov-N-Psy is een longitudinale observationele studie. Drie groepen worden geïncludeerd tussen 2021 en 2023: long COVID patiënten met neuropsychologische klachten (P), corona-overlevenden zonder resterende klachten (Ca) and gezonde vrijwilligers zonder voorgeschiedenis van COVID-19 (Cb). De totale steekproefomvang wordt geschat op 130. Er worden vier visites georganiseerd: het startpunt 2 en na drie, zes en twaalf maanden. De studie wordt opgedeeld in drie werkpaketten (WP): WP1 bestaat uit een bloedafname en psychometrische vragenlijsten en wordt elke visite uitgevoerd. WP2 bestaat uit cortisolmeting in het speeksel en wordt op het startpunt uitgevoerd bij elke deelnemer en na zes maanden bij de patiënten. WP3 bestaat uit het neuropsychologische onderzoek en wordt uitgevoerd op het startpunt bij patiënten en Ca-controles en na zes maanden bij patiënten.

Multi-omics studie bij kankerpatiënten na COVID-19 vaccinatie

Vaccinatie tegen SARS-CoV-2 kan de immuunrespons tegen COVID-19 versterken, maar er is ook aangetoond dat kankerpatiënten een zwakker immuunantwoord veroorzaken op basis van antilichamen. Het is duidelijk dat T-celimmuniteit essentieel is voor bescherming tegen ernstige COVID-19 en dat deze ook kan worden opgewekt door vaccinatie, hoewel veel minder gekarakteriseerd en begrepen. Het doel van deze studie is om diepgaande longitudinale vaccin-geïnduceerde T-celsignaturen te bepalen van een unieke staalcollectie van kankerpatiënten die vier dosissen SARS-CoV-2 vaccin kregen gedurende 14 maanden (B/Tri-voice cohorten, BelCoVac consortium), en te evalueren of deze overeenkomen of verschillen met wat klinisch en in het humorale compartiment kan worden waargenomen.

De complexiteit van T-celimmuniteit vereist een geavanceerde multi-omics aanpak. Single-cell multiparametrische flowcytometrie (FCM) en high-throughput T-cel receptor repertoire sequencing zijn cruciale methoden om immuunsignaturen te ontrafelen op respectievelijk eiwit- en genniveau. Beide methoden genereren big data, wat gespecialiseerde computationele modellen, zoals automatische selectie en clusteralgoritmen voor FCM en sequencing data, essentieel maakt om de enorme hoeveelheden informatie volledig te decoderen. Dit onderzoek zal essentieel zijn om ons inzicht in de adaptieve T-celreacties op COVID-19 uit te breiden en om te helpen bij het uitwerken van vaccinatiestrategieën voor de meest kwetsbare bevolkingsgroepen tijdens toekomstige pandemieën.

Studie van DFNA9-patiënten met een cochleair implantaat
 

DFNA9 is een autosomaal dominante, progressieve vorm van perceptief gehoor- en evenwichtsverlies die frequent voorkomt in België. Door de progressie van het gehoorverlies komen de meeste patiënten uiteindelijk in aanmerking voor een cochleair implantaat (CI). DFNA9 gaat echter gepaard met ernstige degeneratie van de gehoorzenuw, hetgeen de effectiviteit van CI’s beperkt. Met behulp van een matched case-control studie willen wij deze neurodegeneratie met behulp van elektrofysiologie bestuderen.

Met het CI kunnen elektrisch opgewekte samengestelde actiepotentialen van de zenuw (eCAP) en elektrocochleografie (ECochG) uitgevoerd worden. Geavanceerde stimulatieparadigma’s, waarvan sinds kort bekend is dat ze betrouwbaar neurodegeneratie voorspellen in diermodellen, zullen nu in dit onderzoek voor het eerst worden toegepast om de snelheid en ernst van degeneratie te bestuderen in specifieke patiënten populaties. We verwachten dat de elektrofysiologisch data zal aantonen dat de DFNA9-patiënten een versnelde degeneratie hebben ten opzichte van andere CI-gebruikers en dat de mate van functionele zenuwdegeneratie (gemeten met eCAPs) negatief gecorreleerd is met de aanwezigheid van overgebleven cochleaire haarcellen (gemeten met ECochG).

Deze studie zal bijdragen aan een beter begrip van de progressie van DFNA9. In bredere zin zal de relatief homogene DFNA9-populatie dienen als model-populatie om de impact van neurodegeneratie op CI-functie in het algemeen te onderzoeken.

Impact en progressie van cerebrale amyloïd angiopathie

Achtergrond 
Cerebrale amyloïd angiopathie (CAA) is een zeldzame amyloïd-gerelateerde “ziekte van de kleine hersenbloedvaten” met progressief beloop. Het veroorzaakt naast hersenbloedingen en functionele achteruitgang, ook dementie. Toch is de kennis van ziekteprogressie van CAA erg beperkt en zijn er geen behandelingen beschikbaar die de ziekte kunnen behandelen, noch de progressie van CAA kunnen afremmen.

Doel
Het doel van de studie is enerzijds inzicht te krijgen in de ernst en impact van de aandoening op het leven van een patiënt en mantelzorger, en anderzijds het natuurlijk beloop te bestuderen, door analyse van verschillende klinische, biochemische en radiologische merkers om zo mogelijke voorspellers van ziekteprogressie te identificeren.

Methoden
We plannen een prospectieve, observationele studie in het UZA, waarbij 50 CAA patiënten (met diagnose “waarschijnlijke” CAA) zullen worden opgevolgd gedurende een periode van 18 maanden. Verschillende klinische parameters, neuropsychologische (geheugen- en depressie schalen), functionele (semi kwantitatieve gang analyse en modified Rankin Score), biochemische (bloed en cerebrospinaal vocht analyse) en beeldvorming (op MRI hersenen en amyloid PET hersenen) merkers zullen worden opgevolgd en geanalyseerd worden. Op deze manier hopen we verschillende merkers van ziekteprogressie te identificeren (oa amyloïd waarden in het cerebrospinaal vocht, inflammatie markers en APOE genotype).